Современные возможности иммунопрофилактики неосложненной инфекции мочевых путей

Д.Ю. Пушкарь, А.В. Зайцев МГМСУ, Москва

Женщины в 30 раз чаще, чем мужчины страдают от инфекций мочевых путей (ИМП). Каждый год около 15% сексуально активных женщин отмечают развитие не менее одного клинического эпизода ИМП, а в течение своей жизни до 60% всех женщин сталкиваются с этой медицинской проблемой. У одной из четырех пациенток этой группы в течение первого года развивается рецидивирующая ИМП (1). ИМП нередко наблюдается у небеременных женщин пременопаузального возраста. При этом наиболее частым ее клиническим проявлением является цистит, характеризующийся внезапным появлением дизурии, поллакиурии, ургентного мочеиспускания и тазовой боли. Диагноз подтверждается наличием в моче, полученной из средней порции, более 10 лейкоцитов/мм3 и ростом >103 КОЕ/мл уропатогенов при бактериологическом исследовании. ИМП считается рецидивирующей, если в течение 12 месяцев развиваются не менее трех клинических эпизодов, подтвержденных результатами урокультуры.

Клиническое проявление заболевания зависит от типа уропатогенов, их вирулентности и резистентности к антимикробным агентам, а также в известной степени от общего состояния организма. Многообразие специфических факторов, взаимодействующих между макроорганизмом и внедрившимися микроорганизмами, определяет прогресс заболевания. При остром цистите часто пациентка испытывает значительные неудобства в связи с неожиданным началом, быстрым течением заболевания и социальной дезадаптацией обусловленной дизурией. Каждый эпизод ИМП сопровождается клиническими проявлениями цистита в среднем в течение 6,1 дней, ограничением активности и потерей трудоспособности на протяжении 2,4 дней, из которых около 0,4 дня требуется постельный режим  (2).

Основные факторы риска развития рецидивирующей ИМП хорошо известны. У молодых женщин наиболее важными факторами риска заболевания острым циститом являются наличие в анамнезе эпизодов ИМП и предшествующая сексуальная активность; применение спермицидов также существенно увеличивает этот риск. При наличии ИМП у матери первые клинические проявления ИМП у дочери наблюдаются нередко в раннем детском возрасте (3). В постменопаузальном возрасте риск ИМП возрастает у больных сахарным диабетом; кроме того отмечено, что недержание мочи, эпизоды ИМП перед наступлением менопаузы и несекреторный статус крови наиболее часто связаны с высоким риском развития рецидивирующей ИМП (4,5,6).

Проведено сравнение клеток эпителия, полученных у больных рецидивирующей ИМП с подобными клетками лиц контрольной группы; при этом выявлена более активная адгезия патогенных бактериальных штаммов к эпителиальным клеткам у больных ИМП. Выявление и изучение факторов риска развития ИМП позволяет нам совершенствовать методы ее лечения и профилактики.

Идея применения бактериальных иммуностимуляторов для профилактики рецидивирующей ИМП родилась около 40 лет назад, однако потенциальные механизмы их действия были в то время не совсем ясны. Только в последние годы лучшее понимание природы иммунной системы  обеспечило твердое логическое обоснование применению препаратов этой группы. Некоторые бактериальные экстракты при назначении per os способны увеличить иммунную защиту органов, имеющих слизистую оболочку. Вместе с тем описаны и другие пути введения этих препаратов: интравагинальный, интраназальный и парентеральный.
Известно, что адаптивный иммунный ответ возникает во время воспалительного процесса. В нем участвуют иммунные типы клеток, такие как В- и Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки (АПК).  В- и Т-клетки находятся в селезенке, гландах, лимфатических узлах и неинкапсулированной лимфоидной ткани, например в лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT), которая состоит из урогенитальной лимфоидной ткани (UАLT) и лимфоидной ткани кишечника (GALT), которая включает Пейеровы бляшки. Антигены различных патогенных микроорганизмов, проникающих в организм, перехватываются АПК-клетками. Эти клетки расщепляют патогены и экспрессируют антигены на своей поверхности. В присутствии антигенов и высвободившихся цитокинов (IL-1 и IL-12) Т-клетки начинают дифференциацию и пролиферацию. Т-клетки (имеющие CD8+ рецепторы на своей поверхности) лизируют инфицированные клетки. Существует два вида Т-хелперов (оба вида имеют CD4+ рецепторы на своей поверхности): Тн1-клетки активируют макрофаги, устраняющие патогены с помощью фагоцитоза, в то время как Тн2-клетки стимулируют созревание В-клеток, в результате чего образуются В-клетки памяти и плазматические клетки. Эти плазматические клетки вырабатывают особые циркулирующие антитела, которые связываются с определенным антигеном. Последний затем уничтожается при фагоцитозе.

У В- и Т-клеток существует три стадии развития: нативные клетки, активированные и клетки памяти. Во время первого иммунного ответа нативные клетки сталкиваются с антигеном впервые и некоторые из них начинают размножаться и активироваться, в то время как другие становятся клетками памяти. Клетки памяти не борются с возникшей инфекцией, они циркулируют в организме по кровеносным и лимфатическим сосудам, чтобы через какое-то время быстро отреагировать при встрече с определенным антигеном. Когда они снова сталкиваются с этим антигеном, они быстро становятся активированными клетками. Этот повторный иммунный ответ значительно быстрее и эффективнее первого, в результате чего организм лучше реагирует на последующее заражение тем же самым патогеном.
Слизистая оболочка также один из первых барьеров между патогенами и организмом. Однако антитела, которые эффективно борются с инфекционными агентами в крови и тканевых жидкостях (в основном IgG), не очень эффективны на поверхности слизистой оболочки. К счастью, плазмоциты также могут вырабатывать IgА, которые перемещаются через мембраны слизистой оболочки и выходят на ее поверхность. Когда IgА транспортируется через слизистую, параллельно выделяется клеточный секрет и образуется секреторный sIgА, устойчивый к разрушению секретом слизистой. Это вещество предупреждает абсорбцию бактерий через эпителиальный барьер, не позволяя им прилипать к поверхности эпителия.

Считалось, что назначаемые перорально большие пептиды плохо абсорбируются и распадаются в ЖКТ. Однако в кишечнике есть лимфоидная ткань, через которую могут проникать крупные молекулы (7). Эти участки, называемые Пейеровыми бляшками, составляют более 25% поверхности ЖКТ и являются прекрасным местом для непосредственной абсорбции антигенов (8). Поэтому они являются точкой приложения при лечении пероральными иммуностимуляторами. Они способны вырабатывать локальный иммунный ответ и производить определенные антитела для перорально назначаемых антигенов. Эпителий Пейеровых бляшек содержит микроскладчатые клетки (М-клетки). М-клетки распознают иммуноактивные вещества и вводят их в контакт с первыми клеточными элементами иммунной системы, а именно АПК, Т-клетками и В-клетками. В результате вырабатываются секреторные антитела, в частности sIgA, некоторые из которых возвращаются в эпителий и выделяются в просвет кишки. Однако sIgA также выделяются мембранами слизистой оболочки урогенитального, желудочно-кишечного и дыхательного трактов, а также слюнными и слезными железами. Поэтому в результате локальной иммунизации в слизистой ЖКТ антитела к определенному антигену (антиген-специфичные антитела) могут появиться в тканях слизистой всего организма.

В мочевыводящих путях человека, особенно в мочевом пузыре, находится организованная лимфоидная ткань. Важными факторами борьбы организма с ИМП являются продукция секреторного IgA, препятствующего адгезии микроорганизмов;  наличие протеина Tamm–Horsfall (THP), вызывающего агрегацию микроорганизмов; бактерицидные свойства плазмы и уродинамический фактор, т.е. «вымывание» микроорганизмов. Протеин THP, секреция которого происходит в почечных канальцах, имеет специфические рецепторы для многих уропатогенов и способствует тому, что связанные им бактерии  удаляются с мочой (9). Также как и мочевой пузырь, уретра является благоприятной средой для колонизации уропатогенами, однако имеются мощные защитные механизмы, препятствующие этому, которые, помимо связывания бактерий слизью и периодическое их «вымывание» мочой, включают локальную продукцию иммуноглобулинов, цитокинов и мобилизацию лейкоцитов (10). Уретра человека содержит  многочисленные IgA и плазматические клетки, что свидетельствует о наличии  в этой области активной IgA – обусловленной иммунной защиты. Т-лимфоциты находятся в большом количестве во всех отделах уретры, обе их субпопуляции CD8+ и CD4+  содержатся в lamina propria и эпителии, хотя клетки CD8+ преобладают. Большинство Т-лимфоцитов положительны для  CD45RO (маркер памяти) и многие также положительны для α-Е-β-7-интегрина (ассоциированный со слизистой антиген). Эти данные свидетельствуют о том, что в дополнение к мочевому пузырю, уретра является высоко активным иммунокомпетентным органом, содержащим все необходимые элементы для клеточного и гуморального иммунного ответа. Вероятно, эта область играет доминирующую роль в защите мочевыводящих путей против восходящей инфекции (11).

Наиболее изученным пероральным иммуностимулятором, применяемым сегодня в клинической практике является ОМ-89 (Uro-Vaxom®). Иммуностимулирующий препарат Уро-Ваксом (OM Pharma, Швейцария) содержит фракции из 18-ти различных серотипов E. coli – самого распространенного возбудителя внебольничных инфекций мочевыводящих путей. Каждый серотип выращен отдельно, затем его лизируют и фракционируют. Полученный экстракт очищают и лиофилизируют для получения готового продукта. Уро-Ваксом назначается перорально, один раз в день, натощак в дозе 6 мг. Уро-Ваксом рекомендован в качестве дополнительного лечения к обычной антимикробной терапии острых ИМП. Этот препарат также может использоваться для профилактики рецидивирующих ИМП у пациентов с повторным возникновением инфекций нижних мочевых путей.
Уро-Ваксом в терапевтической дозировке 6 мг/день тестировался на предмет иммуностимулирующих свойств и переносимость у 10-ти здоровых взрослых добровольцев в течение 2 недель (12). Хотя вследствие приема Уро-Ваксома число T- и В-клеток не изменилось, количество активных T-клеток статистически значимо увеличилось (P < 0,05). Лимфоциты стимулировались митогенами, и затем тестировалось воздействие Уро-Ваксома на этот ответ. Уро-Ваксом статистически значимо повышал стимуляцию лимфоцитов митогенами Т-клеток, конканавалином А и фитогемагглютинином (PHA) (P < 0,05),. Кроме того, Уро-Ваксом оказал статистически значимое влияние на уровень IgA в сыворотке крови. У всех 10 добровольцев была отмечена хорошая переносимость препарата и на протяжении всего исследования данные лабораторных и клинических обследований оставались практически неизменными.

Несколько двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований показали, что Уро-Ваксом обладает защитным воздействием (13, 14, 15). Все эти исследования имели следующий дизайн: пациенты с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей (ИНМП) принимали Уро-Ваксом (6 мг/день) или плацебо в течение 3 месяцев и затем наблюдались еще 3 месяца. В многоцентровом исследовании Frey и соавт. приняло участие 64 пациента (13). После лечения Уро-Ваксомом число пациентов с ИМП (определяемой как ≥ 104 бактерий/мл) и повышенным уровнем лейкоцитов в моче статистически значимо снизилось (n = 32) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 32), через 3 и 6 месяцев. Случаи возникновения дизурии у пациентов, лечившихся Уро-Ваксомом, также достоверно уменьшились по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Сопутствующее лечение антибиотиками в группе пациентов, которые получали Уро-Ваксом, было статистически значимо более редким по сравнению с группой плацебо (2,7 ± 5,9 дня и 12,1 ± 16,9 дня; P < 0,01). Только у одного пациента (1,6%) в группе Уро-Ваксома было зафиксировано одно нежелательное явление (экзантема в виде кожной сыпи).

В следующем исследовании участвовало 160 пациентов, 82 из которых получали Уро-Ваксом (45,3 ± 2,0 года; 84% – женщины) и 78 – плацебо (45,0 ± 1,8 года; 83% – женщины) (14). Общее число случаев рецидивирующей бактериурии статистически значимо снизилось в группе, принимавшей Уро-Ваксом: 31 против 59 во время лечения (P < 0,001); 27 против 55 в течение 3 месяцев наблюдения после лечения (P < 0,001) и 58 против 114 в целом (P < 0,001). Среднее число случаев возникновения рецидивирующей ИМП в течение всего исследования составило 0,7 в группе Уро-Ваксома и 1,5 – в группе плацебо. И снова снижение числа случаев ИМП сопровождалось достоверным сокращением частоты применения антибиотиков, что было более заметно в течение 3 месяцев наблюдения. Также было зафиксировано сокращение использования уросептиков (P < 0,05), а анализ использования всех сопутствующих лекарств показал, что в группе Уро-Ваксома их употребление было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (P < 0,0001). В группе Уро-Ваксома было зарегистрировано только 2 случая возникновения нежелательных явлений: головокружение с нарушением четкости зрения (возможно, связанное с исследованием) и образование подкожных узелков (не связанное с исследованием) по сравнению с 11 явлениями в группе плацебо.

В исследовании Magasi и соавторов (1994) приняли участие 112 пациентов: 58 получали Уро-Ваксом (83% – женщины) и 54 – плацебо (87% – женщины). В группе Уро-Ваксома число рецидивирующих эпизодов ИМП в течение 6 месяцев исследования было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (13,8% против 79,6%; P < 0,0005). Более того, у большего числа пациентов (статистически значимого), которых лечили Уро-Ваксомом, не возникало эпизодов рецидивирующей инфекции на протяжении 6 месяцев исследования (67,2% против 22,2%; P < 0,0005). Число эпизодов возникновения бактериурии, дизурии и лейкоцитурии было также статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома на разных стадиях лечения. Уро-Ваксом хорошо переносился, и не было зафиксировано ни одного побочного эффекта (15).

Эффективность Уро-Ваксома также оценивалась в 6-месячном двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании с участием 64-х парализованных пациентов (67% мужчины) (16). В основном это были взрослые пациенты, но также были и дети. У всех пациентов были повреждения позвоночника, им был поставлен уретральный катетер, и, следовательно, они были более подвержены ИМП, в том числе нозокомиальной инфекции, вызванной не только E. coli. Всем пациентам назначался Уро-Ваксом или плацебо в течение 3 месяцев, после чего сразу же начиналось альтернативное лечение также в течение 3 месяцев. В группе Уро-Ваксом/плацебо зафиксировано существенное снижение бактериурии в течение первого месяца. Этот показатель оставался неизменным в течение последующих 2 месяцев. Когда лечение Уро-Ваксомом прекратилось, показатель бактериурии снизился еще больше, что говорит о продолжающемся воздействии Уро-Ваксома даже после прекращения лечения. В группе плацебо/Уро-Ваксом показатель бактериурии вначале снизился в ответ на терапию антибиотиками, но затем поднялся до уровня, статистически значимо более высокого, чем в группе Уро-Ваксома. Однако после лечения Уро-Ваксомом показатель бактериурии упал до уровня, наблюдаемого в группе Уро-Ваксом/плацебо. Большинство инфекций были вызваны грамотрицательными возбудителями E. coli, Proteus spp. и Klebsiella spp.; а также грамположительными – энтерококками и стафилококками. Количество курсов антибиотикотерапии, назначенных пациентам во время исследования, также достоверно снизилось у тех, кто получал Уро-Ваксом, по сравнению с теми, кто получал плацебо в первой половине исследования (P < 0,05). В целом благоприятный профилактический эффект Уро-Ваксома в течение первых 3 месяцев, как и дальнейший эффект, оценивался как статистически значимый (P < 0,05). Оценка лечебного и общего воздействия на протяжении всего исследования была в пользу Уро-Ваксома (P < 0,01). В целом Уро-Ваксом хорошо переносился и нежелательные явления (n = 6) возникали с такой же частотой, как и при приеме плацебо (n = 5).

В большом открытом многоцентровом исследовании 521 пациент (81% женщины), страдающие от рецидивирующей ИМП, получали в качестве лечения Уро-Ваксом (17). Пациенты 3 месяца принимали Уро-Ваксом, а затем наблюдались в течение еще 3 месяцев. У 451 обследованного пациента частота рецидивирующей ИМП в течение 6 месяцев исследования была значительно ниже, чем в течение 6 месяцев до лечения (средний показатель рецидив/пациент – 0,85 по сравнению с 3,6; P < 0,001). Более половины пациентов (53%) не жаловались на повторное возникновение инфекции во время исследования. Общий показатель бактериурии был статистически значимо (P < 0,001) ниже через 3 недели, 3 месяца и 6 месяцев по сравнению с первоначальным показателем. Кроме того, показатели дизурии и поллакиурии (частое мочеиспускание) были статистически значимо (P < 0,01) ниже на каждой стадии лечения. Сопутствующее применение антибиотиков и других препаратов было значительно более редким на всем протяжении исследования. Уро-Ваксом хорошо переносился: только 4,4% (23/521) пациентов пожаловались на побочные эффекты: нарушения со стороны ЖКТ (n = 15), головную боль / головокружение (n = 3), зуд (n = 3), тошноту (n = 3), эритему (аллергическая кожная реакция) (n = 1) и прекращение роста волос (n = 1). В результате от участия в исследовании отказалось лишь 0,4% (2/521) пациентов – один из-за нарушений со стороны ЖКТ, а другой – из-за тошноты и эритемы.

Благоприятный эффект Уро-Ваксома также наблюдался в более продолжительном исследовании (18). Помимо 3 месяцев лечения Уро-Ваксомом и 3 месяцев наблюдения после лечения некоторых пациентов еще наблюдали в течение дополнительных 5 месяцев. Всего Уро-Ваксом получал 61 пациент (85% женщины) и плацебо – 59 (86% женщины). Среднее число рецидивов снизилось с 3,5 в течение 6 месяцев до лечения до 0,82 при лечении Уро-Ваксомом и до 1,8 при приеме плацебо в течение 6 месяцев исследования. Общее число рецидивов ИМП было статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома, чем в группе плацебо: в течение 3 месяцев лечения (38 против 63; P < 0,05), 3 месяцев периода наблюдения (12 против 41; P < 0,01) и за весь период исследования – в течение 6 месяцев (50 против 104; P < 0,001). Хотя частота использования антибиотиков и других препаратов была одинаковой в обеих группах в первые 3 недели исследования, этот показатель статистически значимо снизился в группе Уро-Ваксома в течение всего периода исследования (P < 0,001). Показатели бактериурии, дизурии и нитратурии были статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома, чем в группе плацебо (P < 0,01, P < 0,05 и P < 0,05 соответственно). Эффективность лечения первичной инфекции составила 95% среди тех пациентов, которых лечили Уро-Ваксомом и антибиотиками, по сравнению с 72,9% тех, кто получал плацебо и антибиотики. Длительный положительный эффект от лечения наблюдался в течение 6 месяцев у 95,1% у пациентов, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с 60,3% тех, кто принимал плацебо. Разница между двумя группами в оценке лечебного и профилактического воздействия была статистически значимой (P < 0,001). Возможные побочные эффекты были зафиксированы у 4 пациентов (5,4%), принимавших Уро-Ваксом: зуд, диарея, головная боль с «приливами» и аллергическая реакция (в результате произошел отказ от участия в исследовании). В течение следующих 5 месяцев наблюдения (n = 57) рецидивы возникали только у 10 из 27 человек (37%) в группе Уро-Ваксома по сравнению с 20 из 30 (67%) в группе плацебо (P < 0,05), что говорит о том, что профилактический эффект Уро-Ваксома длится более 3 месяцев после прекращения лечения.

В нескольких исследованиях оценивалось воздействие Уро-Ваксома при использовании в режиме поддерживающей профилактики. В открытом исследовании Schneider (1990) изучал воздействие Уро-Ваксома у 116 пациенток (средний возраст 35,6 лет) с неосложненным циститом. Примерно 25% этих пациенток были отобраны к участию в исследовании в период, когда у них не было острого эпизода инфекции. Через 3 месяца лечения Уро-Ваксомом и через 3 месяца после периода наблюдения они получали поддерживающий курс Уро-Ваксома на протяжении первых 10 дней каждого месяца в течение полугода. Средний показатель частоты ИМП упал с 3,4 в период до начала исследования до 1,2 в период исследования. И опять только некоторые пациентки отмечали возникновение нежелательных явлений: незначительные проблемы со стороны ЖКТ или тошноту (19).

Во втором исследовании также изучалось воздействие Уро-Ваксома при использовании в режиме поддерживающей профилактики у пациентов с ИМП (20). В этом открытом исследовании 89 пациенток (средний возраст 37,5 лет) получали Уро-Ваксом в течение 3 месяцев и наблюдались после лечения на протяжении полугода. Этот период наблюдения был увеличен на дополнительные 6 и 18 месяцев у 77 и 14 пациенток соответственно. 18 пациенток получали поддерживающий курс Уро-Ваксома через 3 месяца после прекращения первичного курса лечения. Они принимали препарат в течение первых 10 дней каждого месяца 3 месяца подряд. Частота рецидивов ИМП (n = 15) снизилась с отметки на момент начала исследования, затем оставалась неизменной до его окончания. У пациенток с ИНМП (n = 74), которые не принимали Уро-Ваксом в режиме поддерживающей профилактики (n= 56), показатель рецидивов был ниже на протяжении 0-12 месяцев по сравнению с началом исследования и затем постепенно увеличивался с 13-го по 24-й месяц, но, тем не менее, был ниже, чем этот же показатель до лечения. Однако у пациенток с ИНМП, которые принимали Уро-Ваксом в режиме поддерживающей профилактики (n = 18), число рецидивов оставалось более низким на протяжении всего периода исследования. Дополнительный курс назначался с 7-го месяца, и разница в показателях частоты рецидивов между пациентками с ИНМП, которые получали поддерживающий курс Уро-Ваксома, и теми, кто его не принимал, была статистически значимой (P < 0,01). Такие же данные были получены в отношении показателей бактериурии и частоты применения антибиотиков. E. coli была самым распространенным возбудителем инфекций как нижних, так и верхних мочевыводящих путей. Только у 2% (2/89) пациентов отмечались незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ.

В одном из исследований оценивалась эффективность Уро-Ваксома (лечение в течение 3 месяцев плюс поддерживающий курс) у женщин в постменопаузальном периоде (средний возраст 66,3 года). Это исследование проводилось с целью определения эффективности и безопасности применения Уро-Ваксома у пожилых пациенток, которые чаще подвержены ИМП. Все пациентки (n = 58) этого открытого исследования получали 3-месячный курс лечения Уро-Ваксомом, затем 3-месячный интервал без использования препарата, и затем на протяжении 3-месяцев они принимали поддерживающий курс Уро-Ваксома: в течение 10 дней подряд каждого месяца. Показатель частоты рецидивов ИМП у 55-ти обследованных пациенток снизился с 3,4 ± 1,14 за 6 месяцев до лечения до уровня 1,8 ± 1,59 во время 9-месячного исследования. Таким образом, частота рецидивов ИМП снизилась в среднем на 67%. Только у одной пациентки наблюдалось нежелательное явление, а именно диспепсия и тошнота (21).

Группа экспертов из разных стран, во главе с проф. К. Набером (Германия), провели и опубликовали в 2009 году мета-анализ выполненных к этому времени исследований эффективности и безопасности двух препаратов для иммунопрофилактики ИМП: ОМ-89 (Uro-Vaxom®) и препарата для внутримышечного или интравагинального применения (StroVac® и SolcoUrovac®, соответственно; содержащих 10 убитых нагреванием уропатогенов, включая шесть различных серотипов уропатогенной  E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii и Enterococcus faecalis) (22).По мнению авторов только в отношении этих препаратов опубликованные в мировой литературе исследования соответствуют необходимым стандартам.

Данные об эффективности и безопасности Уро-Ваксома должным образом документированы, и его эффективность по сравнению с плацебо доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, о которых упоминалось выше. Применение Уро-Ваксома способствует снижению частоты рецидивов ИМП в среднем на 36%, при этом один из пяти пациентов будет полностью избавлен от ИМП в течение 6 месяцев, что соответственно уменьшает необходимость антимикробного лечения (рис. 1). К концу 6-ти месячного периода наблюдения большая часть пациентов, получавших лечение препаратом Уро-Ваксомом, отмечали снижение дизурии (RR = 48%) и лейкоцитурии (RR = 53%) или бактериурии (RR = 67%) (табл. 1,2,3). Другим немаловажным аспектом исследований явилось потенциальное уменьшение частоты вульвовагинальных инфекций в группе женщин с рецидивирующей ИМП, получавших Уро-Ваксом, по сравнению с плацебо (OR = 0.42, 95% CI 0.18–0.98) (23).

Рис. 1. Частота рецидивов ИМП на фоне применения Уро-Ваксома или плацебо.

Таблица 1. Частота дизурии у пациентов при завершении исследования

 

ОМ-89

Плацебо

(P-value)

RR (%)

Bauer et al. [23] (6 месяцев)

10.8

18.8

<0.05

57,1

Magasi et al. [15]

3.3

16.7

<0.05

20.0

Schulman et al. [14]

9.8

16.7

N.S.

58.5

Tammen [18]

6.6

18.9

<0.05

34.8

Среднее значение

8.7

18.1

<0.001

48.1

Разница

9.4

 

<0.001

48.1

RR (relative risk) – относительный риск

NS – не существенно

Таблица 2. Частота лейкоцитурии у пациентов при завершении исследования

 

ОМ-89 (%)

Плацебо (%)

(P-value)

RR (%)

Pisani et al. [24]

14.8

19.0

N.S.

78.0

Magasi et al. [15]

15.0

33.3

<0.05

45.0

Schulman et al. [14]

15.9

34.6

<0.01

45.8

Среднее значение

15.2

28.6

<0,001

53.4

Разница

13.3

 

<0.001

53.4

RR (relative risk) – относительный риск

NS – не существенно

Таблица 3. Частота бактериурии  у пациентов при завершении исследования

 

ОМ-89 (%)

Плацебо (%)

(P-value)

RR (%)

Bauer et al. [23] (6 месяцев)

19.5

20.9

N.S.

93.1

Pisani et al. [24]

3.7

11.4

(<0.1)

32.5

Magasi et al. [15]

3.3

21.7

<0.01

15.4

Schulman et al. [14]

11.0

17.9

N.S.

61.1

Tammen [18]

-

-

 

 

Среднее значение

18.6

12.4

<0.05

66.8

Разница

6.2

 

<0.05

66.8

RR (relative risk) – относительный риск

NS – не существенно

Таким образом, результаты исследований и проведенного мета-анализа подтвердили, что Уро-Ваксом является пока единственным пероральным иммуностимулирующим препаратом, который активирует механизм иммунной защиты организма через лимфоидную ткань слизистой оболочки основных систем (MALT, GALT и UALT) и поддерживает активность этих механизмов на высоком уровне. Сюда входит гуморальный и клеточный иммунный ответ, в результате чего укрепляется естественная защита организма от ИМП, вызванных различными микроорганизмами, в том числе Е. coli. Более того, Уро-Ваксом стимулирует выделение специфичного иммуноглобулина к тем штаммам Е. coli, которые используются при производстве препарата. Уро-Ваксом сокращает число рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей, а также уменьшает количество и выраженность сопутствующих симптомов. Препарат, кроме того, сокращает необходимость применения антибиотиков. В целом он обеспечивает профилактику рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей и в сочетании с антибиотиками является основной терапией для избавления от острых симптомов ИМП.
Полученные данные позволили одобрить и включить применение Уро-Ваксома в рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) 2011 года. В разделе 3.5 «Рецидивирующая (неосложненная) ИМП у женщин» отмечено, что «…Эффективность Уро-Ваксома по сравнению с плацебо доказана в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Таким образом, он может быть рекомендован для иммунопрофилактики у женщин с неосложненными рецидивирующими ИМП…» (Уровень доказательности: 1a; степень рекомендованности: B) (25).

Применение других иммуностимуляторов пока не может быть рекомендовано для клинической практики и требует дальнейшего изучения. Внутримышечное введение вакцины StroVac®  имеет ряд местных и системных побочных явлений, а также отсутствуют слепые рандомизированные исследования его эффективности и безопасности. Внутривагинальное применение другой формы этой вакцины SolcoUrovac® изучалось лишь в трех небольших исследованиях II фазы. Количественный анализ анти- E. coli IgA и IgG антител в моче и влагалищном секрете не выявил существенных различий в исследуемых группах пациенток. По мнению экспертов, этот препарат неэффективен при кратковременной «первичной» иммунизации. Возможно,  эффективность более длительного лечения, включающего «первичную» иммунизацию и ре-иммунизацию (booster cycle) будет выше, однако для доказательства этой гипотезы  необходимы большие независимые исследования III фазы (22).  

В заключении следует отметить, что иммуностимуляция с применением бактериальных экстрактов может использоваться для длительной защиты от ИМП, особенно у некоторых подгрупп пациентов. Вместе с тем считается, что антимикробная профилактика ИМП превосходит по своей эффективности иммунопрофилактику, хотя прямые сравнительные исследования в этой области пока отсутствуют (сравнительное исследование эффективности Уро-Ваксома и антимикробной профилактики продолжается в настоящее время). В тоже время в последние 20 лет наблюдается неуклонный рост резистентности уропатогенов к триметоприм/сульфаметоксазолу, достигший в отдельных регионах >30%. Резистентность уропатогенов к фторхинолонам в отдельных странах Европы составляет >20%. Другой потенциально негативной стороной длительной антимикробной профилактики ИМП у женщин является развитие нежелательных явлений, таких как диарея, кандидозный вульвовагинит и стоматит. При применении фторхинолонов наблюдается фототоксичность и иногда серьезная гепатотоксичность, в то время как при длительном применении нитрофурантоина описано развитие пневмосклероза (26,27). Повышение защитных свойств слизистой мочевыводящих путей благодаря иммунопрофилактике выглядит сегодня как убедительная альтернатива, требующая дальнейшего изучения и совершенствования. В будущем могут появиться новые и возможно более эффективные иммуностимулирующие препараты, такие как вакцины из очищенного E. coli FimH адгезина, фимбрий P. Mirabilis и некоторые другие, создание и изучение которых проводится в настоящее время в научных лабораториях (28,29).

Литература

  1. Lindsay EN. Managing recurrent urinary tract infections in women. Womens Health 2005;1:39–50.
  2. Naber KG (Chairman), Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cёek M, Grabe M, et al. Guidelines on the management of urinary and male genital tract infections. European Association of Urology; 2006. p. 7–8, Appendices 12.1 [Criteria for the diagnosis of a UTI], p. 109.
  3. Fihn SD. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003;349:259–66.
  4. Boyko EJ, Fihn SD, Scholes D, Abraham L, Monsey B. Risk of urinary tract infection and asymptomatic bacteriuria among diabetic and nondiabetic postmenopausal women. Am J Epidemiol 2005;161:557–64.
  5. Raz R, Gennesin Y, Wasser J, Stoler Z, Rosenfeld S, Rottensterich E, et al. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Clin Infect Dis 2000;30:152–6.
  6. Ishitoya S, Yamamoto S, Mitsumori K, Ogawa O, Terai A. Non-secretor status is associated with female acute uncomplicated pyelonephritis. BJU Int 2002;89:851–4.
  7. Grass GM, Sweetana SA. In vitro measurement of gastrointestinal tissue permeability using a new diffusion cell. Pharm Res 1988; 5: 372–376.
  8. Owen RL, Ermak TH. Structural specializations for antigen uptake and processing in the digestive tract. Springer Semin Immunopathol 1990; 12: 139–152.
  9. Thilagarajah R, Witherow RO,Walker MM. Quantitative histopathology can aid diagnosis in painful bladder syndrome. J Clin Pathol 1998;51:211–4.
  10. Kunin CM, Evans C, BartholomewD, Bates DG. The antimicrobial defense mechanism of the female urethra: a reassessment. J Urol 2002;168:413–9.
  11. Pudney J, Anderson DJ. Immunobiology of the human penile urethra. Am J Pathol 1995;147:155–65.
  12. Rosenthal M. Effect of a bacterial extract on cellular and humoral immune responses in humans. J Immunopharmac 1986; 8: 315–325.
  13. Frey Ch, Obolensky W, Wyss H. Treatment of recurrent urinary tract infections: efficacy of an orally administered biological response modifier. Urol Int 1986; 41: 444–446.
  14. Schulman CC, Corbusier A, Michiels H, Taenzer HJ. Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebocontrolled multicenter study. J Urol 1993; 150: 917–921.
  15. Magasi P, Pánovics J, Illés A, Nagy M. Uro-Vaxom® and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomized multicenter double-blind trial. Eur Urol 1994; 26: 137–140.
  16. Hachen HJ. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: a double-blind, placebo-controlled trial. J Urol 1990; 143: 759–763.
  17. Tammen H, Frey Ch. Treatment of recurrent urinary tract infections with Uro-Vaxom®. Open multicenter study with 521 patients. Urologe B 1988; 28: 294–296.
  18. Tammen H and the German urinary tract infection study group. Immunobiotherapy with Uro-Vaxom in recurrent urinary tract infection. Br J Urol 1990; 65: 6–9.
  19. Schneider H-J. New therapeutic approach for recurrent urinary tract infections. Marked reduction in recurrence rate in women with uncomplicated cystitis – few side effects, high compliance. Der Allgemeinarzt 1990; 12: 626–633.
  20. Rugendorff EW. Immunological therapy of recurrent urinary tract infections with immunoactive E. coli fractions in women. Int Urogynecol J 1992; 3: 179–184.
  21. Popa G, Lauber K-D, Rothe H, Rugendorff E. Rezidivierende Harnwegsinfektionen in der Postmenopause. Wirksamkeit einer oralen Immuntherapie mit E.-coli-Fraktionen. Münch Med Wschr 1996; 138: 713–716.
  22. Naber K. G., Cho Yong-Hyun, Matsumoto T., Schaeffer A. J. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J of Antimicrobial Agents  2009; 33:111–119.
  23. Bauer HW, Alloussi S, Egger G, Blumlein HM, Cozma G, Schulman CC; Multicenter UTI Study Group. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005;47:542–8.
  24. Pisani E, Palla R, Bono AV. Double-blind randomised clinical study of OM-8930 vs placebo in patients suffering from recurrent urinary tract infections. Geneva, Switzerland:OMPharma; 1992. (Data on file). Quoted in: Chiavaroli C, Moore A. An hypothesis to link the opposing immunological effects induced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis. BioDrugs 2006;20:141–9.
  25. EAU Guidelines, 2011 edition. 3.5 Recurrent (uncomplicated) UTIs in women. P. 20-21.
  26. Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 1999;21:407–21.
  27. Sheehan RE, Wells AU, Milne DG, Hansell DM. Nitrofurantoin-induced lung disease: two cases demonstrating resolution of apparently irreversible CT abnormalities. J Comput Assist Tomogr 2000;24:259–61.
  28. Langermann S, Mollby R, Burlein JE, Palaszynski SR, Auguste CG, DeFusco A, et al. Vaccination with FimH adhesin protects cynomolgus monkeys from colonization and infection by uropathogenic Escherichia coli. J Infect Dis 2000;181:774–8.
  29. Pellegrino R, Galvalisi U, Scavone P, Sosa V, Zunino P. Evaluation of Proteus mirabilis structural fimbrial proteins as antigens against urinary tract infections.FEMS Immunol Med Microbiol 2003;36:103–10.